イリノイ州

Aug 17, 2023

Scientific Reports volume 13、記事番号: 12763 (2023) この記事を引用

メトリクスの詳細

ドセタキセル (Doc) は化学療法の基礎です。 しかし、Doc による治療は、多くの場合かつ必然的に薬剤耐性と倍数体巨大癌細胞 (PGCC) の形成につながります。 この研究では、薬剤耐性における PGCC の役割とこの耐性を調節する分子機構を探索するために、非小細胞肺癌に対する Doc の効果を調査しました。 われわれは、Doc が A549 細胞および NCI-H1299 細胞において G2/M 細胞周期停止と細胞死を誘導することを発見しました。 しかし、多くの細胞は生き続け、細胞周期と増殖に関連する主要な調節タンパク質の発現を減少させることによってPGCCになった。 注目すべきことに、PGCCは老化の典型的な特徴、特にp21およびp-ヒストンH2A.X発現の上方制御を示した。 さらに、老化に関連する分泌表現型における IL-1β の mRNA レベルは、PGCC の発生に伴って大幅に増加しました。 IL-1βを阻害すると、p-ヒストンH2A.Xの発現が減少し、倍数性が促進されてDocのアポトーシス促進効果が増強されました。 総合すると、我々の結果は、IL-1βがPGCCの形成に関与し、PGCCの老化を調節し、それがDocに対する薬剤耐性に寄与していることを示唆した。 したがって、PGCC における IL-1β を標的とすることは、薬剤耐性を克服するための新しいアプローチとなる可能性があります。

肺がんは世界中で一般的な悪性腫瘍であり、その中で非小細胞肺がん (NSCLC) が約 85% を占め、がん関連死亡の主な原因となっています1。 化学療法は伝統的な治療法の 1 つであり、Doc は NSCLC2 に対する化学療法の基礎です。 多くの場合、Doc は全生存期間と無増悪生存期間を延長しますが、化学療法後の薬剤耐性や再発も避けられません 3,4。 Doc は、有糸分裂における細胞周期の停止を引き起こす微小管阻害剤であり、その後、細胞は有糸分裂中に死亡するか、異常に終了 (有糸分裂の滑り) し、倍数体細胞として生存します 5。 倍数性はストレス応答において保存されたメカニズムであり、化学療法薬を含む複数の治療ストレスにより腫瘍細胞の倍数化が誘発され 6、これが PGCC の形成につながります。 PGCC は、治療抵抗性と治療後の腫瘍の再増殖に大きく関連していると考えられています 7,8。 PGCC は 1 世紀以上前に記載され、ますます認識されてきましたが、PGCC の形成の根底にあるメカニズムと薬剤耐性におけるそれらの役割はまだ明確には解明されていません。

細胞老化は通常、細胞周期の停止と増殖阻害の細胞状態として定義されます9。 このプロセスは、がん生物学における重要な概念としてますます認識されています。 化学療法は細胞老化を誘発する可能性がありますが、これは細胞死とは異なる運命であり、PGCC に関連している可能性があります 10。 実際、PGCC は常に、非分裂肥大細胞形態、細胞周期停止、β-ガラクトシダーゼ活性の亢進などの老化表現型を伴います 11。 さらに、PGCC は、化学療法に応答して発生する一過性に老化した癌細胞の部分集団を構成します 12。 老化細胞は増殖能力を失いますが、生き続けて代謝活動を保持します10。 したがって、PGCCは老化表現型を獲得する特別なメカニズムを通じて死の運命から逃れることができます。

老化細胞は代謝変化を起こし、老化関連分泌表現型 (SASP) と呼ばれる一連の活性因子を分泌します13。 SASP の炎症性サイトカインは、がんの発生と薬剤耐性の獲得に重要であると考えられています 14。 IL-1β は重要な炎症性サイトカインであり、抗がん剤治療により IL-1β の産生を促進できます 15。 最近の研究では、IL-1β が腫瘍細胞によって直接産生され、それが治療の失敗につながる可能性があることが示されています 16。 IL-1β は薬剤耐性に関連していることが多いですが、薬剤耐性における IL-1β の役割はまだ明確には解明されていません。